Résumé 53 :
Estimating the uncertainty of parameters in non-linear mixed-effects models by bootstrap: simulation studies to compare different bootstrap methods
Comets, Emmanuelle ; Thai, Hoai-Thu ; Veyrat-Follet, Christine ; Holford, Nicholas ; Mentré, France
INSERM
Les modèles non-linéaires à effets mixtes sont utilisés abondamment en pharmacom\'etrie pour d\'ecrire l'\'evolution dans le temps des concentrations de m\'edicaments et de la r\'eponse clinique, et sont des outils adapt\'es aux donn\'ees longitudinales recueillies dans les essais cliniques. Le d\'eveloppement r\'ecent de nouvelles m\'ethodes et algorithmes d'estimation, coupl\'e \`a la puissance grandissante des capacit\'es de calcul, permettent aujourd'hui de construire des mod\`eles de plus en plus complexes. Ces m\'ethodes permettent d'obtenir des estimations des param\`etres ainsi que de l'incertitude associ\'ee, sous forme d'erreurs d'estimation. Dans les mod\`eles complexes, ces erreurs d'estimation sont parfois difficiles \`a obtenir ou biais\'ees. Dans le pr\'esent travail, nous avons explor\'e des m\'ethodes bootstrap comme alternatives \`a l'approximation asymptotique g\'en\'eralement utilis\'ee. Nous avons notamment compar\'e des m\'ethodes r\'e-\'echantillonnant les deux niveaux de variabilit\'es pr\'esents dans les mod\`eles mixtes, la variabilit\'e inter et intraindividuelle, par des \'etudes de simulation dans les mod\`eles lin\'eaires et non-lin\'eaires. Nos simulations montrent que le bootstrap peut am\'eliorer les estimations asymptotiques pour certains param\`etres, en particulier dans les mod\`eles fortement non-linéaires. Cependant, certaines situations, fréquemment rencontrées en pratique, rendent le bootstrap difficile à utiliser, notamment quand le protocole expérimental est très déséquilibré ou quand certains paramètres sont mal estimés dans le modèle.